Os irmão caçadores de demônios, Sam e Dean, procuram seu pai desparecido há algum tempo. Então eles vão para um caso numa cidade de Missouri, onde um assasinato muito estranho aconteceu, o marido matou a esposa a golpes de faca. Embora houvessem evidências de que o marido era o principal suspeito do crime, eles o acusam como inocente. Sam e Dean acreditam que estão lidando com um fantasma, mas verão que não é bem isso que se passa. Esse episódio foi feito baseado em "Skin" (Pele) e em "Nightshifter" (Caminhante Noturno).

Numa estrada nas montanhas, um carro com um casal se envolveu num acidente. Seu marido já tinha desaparecido quando a esposa Molly se recuperou a consciência. Quando vagando na floresta, ela é atacada por alguém. Por um acaso, andando pela estrada, encontrou Sam e Dean e pediu ajuda. No entanto, eles foram investigar o que realmente tinha ocorrido no local do acidente. Esse episódio foi feito baseado em "Roadkill" (O Fantasma da Estrada).

Sam começa a ter visões, então Dean resolve seguir com ele até o local que elas indicam, e eles acabam indo parar na casa onde eles viveram uma boa parte da infância. Mãe e filho que viviam lá eram atormentados por um misterioso fenômeno causado com frequência. Os irmão pensaram que esses fenômenos poderiam ser "o demônio". Para ter uma boa pista, eles pedem auxílio para a medium Missouri, que John conhecia a muito tempo. Missouri ajudou os irmãos porém foi atacada por um poltergeist do espírito que dominava a casa, mesmo ela tentando a expulsão do demônio, foi em vão. Esse episódio foi feito baseado em "Home" (Volta ao Lar).

Sam e Dean, se mudam dos subúrbios de Nova Orleans enquanto são perseguidos por um carro da polícia. Segundo eles, o Impala se envolve constantemente em acidentes de trânsito, e então os irmão são presos. No entanto, é o irmão mais novo do chefe de polícia e Michael que ajudam os irmão a escapar do centro de detenção. Mas os irmãos ficam preocupados com o fato de falarem que o criminoso pode não ser um ser humano.

Em uma cidadezinha, uma vaca foi morta, porém algo estranho ocorreu, todo sangue dela havia sido retirado do corpo. Sam e Dean foram para local. Então, Dean encontra um menino e Ryan. Ele descobriu que no passado Ryan aprendeu esportes violentos com a ajuda de outras pessoas. E, então Sam decide buscar Jayson, um ótimo e cruel caçador de vampiros.

Há três anos atrás, Sam havia se separado de Dean e John para poder cursar direito na Universidade. Então ele conhece Jessica. Enquanto isso, algo acontece com dois de seus amigos de infância, misteriosamente eles morrem e têm os olhos perfurados. O demônio surpreende Jessica. Por outro lado, Dean e John investigam um caso com um caçador. Esse episódio foi feito baseado em "Bloody Mary".

Sam e Dean recebem uma ligação de um velho amigo, Bobby Singer, onde o mesmo diz ter uma pista do paradeiro de John. Os irmão que se reuniram com Bobby novamente após de alguns anos sem se ver e descobriram a morte de "Henderson" um grande amigo de John dos tempos de Fuzileiros Navais. Eles perseguem um indício de John e investigam um crime. E eles descobriram a existência de um "demônio" por trás do caso de Henderson.

Assasinatos misteriosos ocorrem em Chicago, onde jovens loiras de olhos azuis são o alvo principal. Sam e Dean acham que existe um relação com cultos demoníacos. Um fato semelhante ocorreu há 50 anos atrás, e descobrem que em outros lugares há 15 anos. Além disso uma impressão digital encontrada no local do ocorrido mostrou que a mesma é de uma mulher que morreu num acidente de trânsito há 50 anos atrás. Sam e Dean então decidem descobrir o que de fato ocorreu ali.

Sam e Dean vão a um cassino em Las Vegas para tentar ganhar dinheiro. Um lustre caiu em sua frente, e um traficante morreu. Posteriormente, Dean sofre uma grande maldição, onde foi atingido por um deus japonês, o "deus da pobreza" (quem esse deus possuir, faz a pessoa pobre e infeliz até a morte). Os irmão conseguirão escapar dessa desgraça ?

Ocorre um caso onde prostitutas estão sendo mortas por um cão na noite de lua cheia, e um jovem advogado também foi morte. Sam e Dean suspeitam do ataque de lobisomens naquele local. Eles visitam "Madison", que era secretária do advogado. Sam viu em Madison a figura da sua amada morta Jessica. Sam manteve isso em sua mente para protege-la, porém ela tem um terrível segredo. Esse episódio foi feito baseado em "Heart" (Dolorosa Missão).

Sam teve uma visão onde um homem estaria sendo morto, então os irmão foram atrás para ajudá-lo. No entanto, eles não chegam a tempo, o homem é atacado por alguém e morre. Os irmão estavam convencidos de que o caso estava relacionado com o demônio. Eles visitaram a casa do homem e encontraram seu filho Max. Sam sentiu algo ao chegar perto do rapaz, algo que talvez tivesse uma relação entre eles, como algo familiar ou pensamento. Quando todos pensavam que foi um acontecimento, Max disse: "Eu fiquei muito feliz". Esse episódio foi feito baseado em "Nightmare" (Pesadelo).

John encontra uma pista sobre quem matou sua esposa, enquanto os irmão vão ao encontro dele. John vai investigar sobre a mãe de Lily, uma mulher que ele salvou de um incêndio, em Michigan, da mesma forma como ocorreu com Mary há 22 anos. Quanto a ele, John sabia do fato de Lily foi obrigado a beber sangue quando bebê, causado pelo "homem de olhos amarelos" que os visitou numa noite.

Num lago no estado de Louisiana, estranhos acidentes por afogamento ocorreram sucessivamente por vários anos. As pessoas na cidade dizem que "todo mundo foi morto por um monstro". E produtos agrícolas forma as más colheitas na cidade, e foi confirmado que uma grande colônia de abelhas estavam mortas. Sam e Dean acham que esses fenômenos podem ser um presságio para encontrar o demônio. Eles fizeram pesquisas dos acidentes que tiveram no lago e tentam fazer ligações com o demônio. Este episódio foi baseado em "Dead in the Water" (A Morte na Água) .

No estado de Colorado, uma série de mortes está ocorrendo. E uma caçador, Daniel Elkins, foi morto. Sam e Dean tem certeza que foi um ato de vampirismo. Eles se encontram novamente com John. Depois de algum tempo separados, os irmão e o pai não tem muito tempo de comemorar pois tem que elaborar uma estratégia para recuperar a arama "Colt" que foi roubada pelos vampiros. No entanto, Sam não estava muito bem com John pelo fato do mesmo ter ido embora sem explicações aos irmãos e nem ligar. Esse episódio foi feito baseado em "Dead Mans Blood" (Sangue do Morto) .

De acordo com a visão de Sam, John foi atrás de pistas do "demônio de olhos amarelos". Porém tudo não passava de uma armadilha para pegar John. Sam e Dean podem realmente salvar John ? E eles podem derrotar os demônio de olhos amarelos ? Esse episódio foi feito baseado em "Devil's Trap" (Armadilha do Diabo).

A família Winchester sofreu um grave acidente após a luta com os demônios. A consciência de Sam e John voltou, mas Dean, ainda está em coma. A alma de Dean foi separada de seu corpo e encontrou Tessa no hospital. Morte ou um fantasma? Será que ele se tornou aquilo que caça ? Dean estava cheio de dúvidas. Por outro lado, para salvar Dean, John tomou uma decisão que iria mudar de vez o destino de família Winchester. Episódio feito baseado em "In My Time of Dying" (No Dia da Minha Morte).

Depois de tudo o que se passou, Dean que desistir de lutar e então ele visitou Missouri. Dean encontrou fotos de sua infância e começou a recordar. Lyle, que foi o professor da escola onde os irmãos foram estudar aos 15 anos. A família Winchester não era conhecida na cidade, então estariam livres das criaturas. Mas John não sabia de um segredo que Lyle guardava.

"Eu iria ser morto por um cão negro". Estas seriam as últimas palavras de um arquiteto que saltou do apartamento em um edifício, e ele morreu. Sam e Dean pensaram que com a morte desse arquiteto, não haveria mais casos do gênero da cidade. Porem descobrem que as pessoas que envocaram o "demônio da encruzilhada" há 10 anos, estão sendo mortas, pois fizeram fizeram pactos e em troca lhe dariam sua alma após 10 anos. Esse episódio foi feito baseado em "Crossroad Blues" (O Blues da Encruzilhada).

Jake, um soldado que está lutando no Afeganistão, perdeu a mãe em um incêndio na mesma maneira como Sam há 22 anos atrás. Ele foi visitado pelo "demônio dos olhos amarelos". O demônio promoveu a libertação de suas habilidades escondidas, mas Jake continuou a recusar. Enquanto isso, a unidade militar onde ele pertencia, foi atacada por um inimigo e ficou totalmente destruída. Jake decide salvar um amigo entrando na frente dele. Por outro lado, Sam e Dean visitaram a cidade natal de Jake.

Dean de repente acorda ao lado de uma mulher que diz ser sua esposa, então nota que está em Lawrence (Kansas), e reencontra sua mãe Mary Winchester viva. Tudo aquilo parecia um sonho para ele, porém encontra Sam e Jessica, e ele não lhe dá muita bola. Dean se pergunta, porque Sam está diferente, e o que está acontecendo ? Então ele descobre que tudo aquilo não passa de um feitiço causado por um Djinn. Episódio feito baseado em "What is and What Should Never Be" (Apenas um Sonho).

Sam de repente desaparece na frente de Dean e reaparece num local estranho, junto com Lily, Jake e outras pessoas com habilidades especiais. Eles se perguntam o que aconteceu, então Azazel aparece e diz que tem planos para um deles, e que os outros tem que ser descartados pois ele precisa de um guerreiro forte e inteligente. Então começa uma luta para a sobrevivência entre essas pessoas. Será que eles irão sobreviver ? Quem será o escolhido ? Episódio feito baseado em "All Hell Breaks Lose - Part 1" (Demônios a Solta - Parte 1).